卵巢癌发病部位隐匿,症状不典型,75%的患者初治时即为晚期,虽然初次治疗的反应率颇高,但75%的晚期卵巢癌患者3年内会出现肿瘤复发。复发治疗是卵巢癌全程管理中的重要环节。近年来,维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式,尤其是PARP抑制剂的上市,改变了卵巢癌的治疗格局。本病例为BRCA1基因突变的、铂敏感复发卵巢癌患者,临床治疗达PR后,通过帕米帕利治疗,不仅使病情完全缓解(CR),而且相较初始治疗后的PFS(11个月),此次PFS延长了3倍多,至今仍未复发。


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唐真姿 副主任医师


中南大学湘雅医学院硕士,副主任医师、中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会青年委员、湖南省健康服务协会妇科肿瘤健康服务分会理事兼秘书、湖南省抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员、参与国家自然科学基金科研1项和全国妇科肿瘤多中心临床研究2项。在国家级和省级刊物发表医学专业论文多篇。


患者基本情况


*基本情况:冯某某,女,41岁;


*主诉:患者因下腹胀痛1+月于2017.6.12第一次入住我院。


*月经期,未行妇科检查。



诊治经过


?初始治疗(NACT+IDS+TC化疗,CR)


*辅助检查:

2017/6/12 盆腹部CT:子宫两侧及后方见大片状囊实性肿块影,以实性成分为主,边界不清,增强不均匀强化,较大层面约15.8 cmx13.5 cm,肿块与直肠、乙状结肠及子宫分界不清,肠壁似有增厚。子宫内增强见条片状、结节状稍低密度灶,较大者约2 cmx2 cm。腹腔、肝周腹膜另见多个结节、肿块影,不均匀强化。


2017/6/29 CA125:2465.8 U/ml;


后穹窿肿块穿刺送细胞学结果示:涂片中找到癌细胞,大致为低分化腺癌。


*术前予以TP方案化疗:

2017.6.16-6.17 多西他赛+卡铂(静脉化疗)

2017.7.7-7.8 多西他赛+卡铂(静脉化疗)


*于2017.7.25在全麻下行卵巢肿瘤细胞减灭术。


*2017.8.1术后病检示:(1)(左右附件)低分化腺癌,结合免疫组化标记考虑为高级别浆液性癌,脉管内见癌栓;(2)(肠系膜结节、右侧侧窝结节、阑尾结节、膀胱壁结节、大网膜及子宫直肠凹肿块)均见癌侵犯,肌壁未见癌侵犯;(3)宫颈慢性炎伴腺囊肿形成;(4)增生期子宫内膜。


*术后诊断:双卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期


*2017.8.18-2017.12.11 术后给予TC方案化疗6个疗程,化疗过程顺利。

疗效评估:CR


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?第一次复发(铂敏感复发,PFS:11个月,含铂化疗,PR)



*2018-11-16 我院复查


盆腔CT:与2017-12-08比较,盆腔呈术后改变,子宫切除,阴道残端见不规则软组织密度肿块,较大层面约为4.4 cmx3.2 cm,与邻近肠管分界欠清,增强后明显强化,肠周见多个软组织密度结节,较大者直径约为0.8 cm,边缘清晰。双侧盆壁及右侧髂血管旁见多个软组织密度结节,较大者直径约为2.0 cmx1.4 cm,边缘清晰,增强后均匀强化。


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CA125:100.6 U/ml。


*  铂敏感复发后,再次化疗


于2018.11.21-11.22予以多西他赛+卡铂静脉化疗2周期,因卵巢肿瘤标记物CA125变化不明显,更改化疗方案,于2018.12.17-12.18、2019.01.05-01.06、2019.01.27-01.28、2019.02.22-02.23、2019.3.28-3.29予以多西他赛+奥沙利铂甘露醇静脉化疗5周期。


疗效评估:PR


* 复发治疗过程中影像及CA125的变化


2018年11月16日我院CT:阴道残端见不规则软组织密度肿块,较大层面约为4.4 cmx3.2 cm,与邻近肠管分界欠清,增强后明显强化,肠周见多个软组织密度结节,较大者直径约为0.8 cm,边缘清晰。双侧盆壁及右侧髂血管旁见多个软组织密度结节,较大者直径约为2.0 cmx1.4 cm。



2019年5月10日,CT示盆腔肿块:2.9 cm*1.8 cm


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?维持治疗——进入BGB-290-302试验(III期试验)


 *试验设计


纳入216名对铂类药物敏感、既往曾接受2线含铂类药物化疗且在最后一线含铂治疗方案后达到CR或PR的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者。在最后一线含铂化疗后8周内,以2:1随机分组。随机分层因素包括倒数第二线含铂化疗后至疾病进展的时间(6~12个月 vs. >12个月)、最后一线含铂化疗后的最佳总疗效(CR vs. PR)、gBRCAm状态(突变 vs. 野生型)。治疗组中有144名患者接受BGB-290治疗,口服BGB-290胶囊,一天两次,两次用药间隔8~12小时,连续用药,每28天为一个用药周期。安慰剂治疗组有72名患者,口服安慰剂胶囊,一天两次,两次用药间隔8~12小时,连续用药,每28天为一个用药周期。主要研究终点为独立影像委员会依据RECIST评估的PFS;次要研究终点为研究者依据RECIST评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、安全性与耐受性。


*患者基因检查及入组时间


2019年5月8日,患者签署知情同意书,抽血行BRCA基因检测,基因检测结果:BRAC 1(+)突变。


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2019年5月21日,入组BGB-290-302试验,开始口服BGB-290胶囊,服用方法为帕米帕利60mg bid,每28天一周期至今,服用第2周期时发生中性粒细胞计数降低,达到III级,治疗后好转,后调整服药剂量为40 mg bid;目前已经维持治疗30个月,仍未出组。


2021.11.30  CA125:6.7 U/ml

疗效评估:CR


*口服帕米帕利期间影像学检查及CA125变化


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2019年5月10日,筛选期查CT示盆腔肿块:2.9 cm*1.8 cm


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2019年7月23日,第1周期查MRI显示:阴道残端肿块稍增厚


2021年11月30日最近一次MRI:卵巢癌综合治疗后复查,对比2021-03-23老片,现片示盆腔呈术后改变,子宫切除,阴道残端未见明显软组织密度肿块;膀胱充盈可,壁未见明显异常增厚,直肠壁不厚;双侧盆壁未见明显肿大淋巴结;盆腔内未见明显积液征象。


CA125:6.7 U/ml

疗效评估:CR


2019.5.21 进入试验开始口服BGB-290胶囊60 mg bid,每28天一周期至今;患者接受BGB-290胶囊,目前仍未出组。


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*不良反应发生情况


患者无IV度骨髓抑制,贫血最高仅为I级;恶心、呕吐等消化道反应仅为1~2级;白细胞不良反应、血小板计数降低,贫血仅为1~2级;服用第2周期时发生中性粒细胞计数降低,达到III级,治疗后好转,后调整服药剂量为40 mg bid;无其他明显不良反应,耐受性良好。


病例小结


晚期卵巢癌患者,初始治疗以手术和化疗为主。约70%的患者会在2年内复发,一旦复发,患者的治疗选择将非常有限,无铂间期逐渐缩短,并且由铂敏感发展为铂耐药。本病例中该患者经历了二线化疗后使用帕米帕利维持治疗至今,已经有30个月+,病灶持续缩小,直至CR,随访结果佳,表明患者已经从帕米帕利维持治疗中明显获益。


帕米帕利是目前已知唯一一种非P-gp底物的PARP抑制剂,对于P-gp介导的耐药通路存在抗耐药性,具有潜在更长的疾病控制能力,可持续、强效发挥抗肿瘤作用。帕米帕利对PARP1/2酶具有高选择和高捕获能力,可减少“脱靶效应”的发生。同时,帕米帕利不良反应轻,安全性和耐受性良好。本病例也进一步表明,帕米帕利的安全性良好,为患者坚持长期用药提供了可靠保障。


专家点评


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肖辉 教授


湖南省肿瘤医院大妇瘤科质控副主任、湖南抗癌协会妇科肿瘤分会委员 、湖南健康服务协会妇科肿瘤分会秘书长、北京健康促进会宫颈病变与宫颈癌防治专家委员会常务委员、一直从事妇瘤肿瘤工作的临床诊治工作,参与多项临床研究,在国家级和省级医学专业刊物上发表医学论文多篇。

 

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,发现晚、复发率高、复发后治疗棘手等问题多年来一直困扰临床医生。对于复发卵巢癌患者的治疗,应遵循个体化、姑息性的治疗原则,主要包括全身化疗、手术、放疗、姑息支持治疗等,同时可使用靶向治疗及免疫治疗,治疗的模式尚无统一的标准,主要的目标是缓解症状、提高生活质量、延长总生存期。目前唯一作为Ⅰ类证据推荐的是,对于铂敏感复发卵巢癌患者建议使用以铂类为基础的联合化疗。对既往未使用过PARP抑制剂、存在BRCA基因突变、已完成≥2线以铂为基础化疗并达到部分或完全缓解的铂敏感复发患者,使用PARP抑制剂维持治疗同样是Ⅰ类证据。


在本病例中,根据PFI时间(11个月),患者为部分铂敏感复发患者(6~12个月复发)。临床上这一类患者含铂化疗的疗效有限,往往在下一次复发时可能会成为铂耐药患者,严重影响患者的预后。而该患者复发后,初期多西他赛+卡铂治疗效果不佳,更换为多西他赛+奥沙利铂甘露醇方案后,一共7个疗程的含铂化疗后,患者CA125下降至正常,虽然影像学检查显示肿瘤缩小,但肿块仍有2.9cmx1.8 cm大小,下一步面临继续化疗还是维持治疗、选择何种维持治疗方案等问题。此时,帕米帕利BGB-290-302研究的启动使治疗出现转机,该研究是评估帕米帕利对比安慰剂在卵巢癌铂敏感复发患者维持治疗中的疗效和安全性的3期临床研究。


帕米帕利是我国自主研发的PARP抑制剂,适用于携带致病或疑似致病的胚系BRCA突变且既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗,是中国目前唯一获批同时拥有铂类药物敏感的卵巢癌(PSOC)和铂类药物耐药的卵巢癌(PROC)治疗适应证的PARP抑制剂。


从BGB-290-102研究结果来看,对于铂敏感复发性卵巢癌患者,帕米帕利治疗的客观缓解率(ORR)为68.3%(95%CI:57.1%~78.1%),中位缓解持续时间(DOR)为13.8个月(95%CI:10.97~20.73),中位无进展生存时间(PFS)为15.2个月(10.35,NE)。对于铂耐药复发性卵巢癌患者,帕米帕利治疗的ORR为31.6%(95%CI:12.6%~56.6%),中位DOR为11.1个月(95%CI:4.21~16.59),中位PFS为6.2个月(4.11,NE)。对卵巢癌患者的这一治疗作用也在本病例中有所体现,患者基因检查为BRAC1(+)突变,自2019年5月21日开始帕米帕利维持治疗,第一周期治疗后复查发现盆腔病灶消失,直至2021年11月30日未见可疑复发影像学征象,CA125也一直维持在正常水平。由此可见,帕米帕利对复发卵巢癌患者既有治疗作用,又有良好的维持治疗效果。同时,患者服用药两年多,一过性血液学不良反应可控,显示长期用药安全性好。本病例带来的良好临床获益,为携带BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌患者提供了一种新的选择。


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刘乃富 教授


刘乃富,主任医师,临床医学博士,妇科主任,妇三病区主任。擅长妇科肿瘤的手术尤其是微创手术、放疗、化疗及综合治疗。


山东省抗癌协会妇科肿瘤分会主任委员、山东省妇产科联盟妇科肿瘤分会主任委员、中国医师协会微无创分会妇科肿瘤分会副主任委员、山东省医师协会妇产科分会副主任委员、山东医师学会妇科肿瘤微创分会副主任委员、山东省医学会妇科肿瘤分会副主任委员、山东疼痛医学会妇产科专业委员会妇科肿瘤学组主任委员、山东疼痛医学会妇产科专业委员会副主任委员、山东省预防医学会生殖健康分会副主任委员、山东微量元素科学研究会妇产科专业委员会副主任委员、中国医药教育协会宫颈病变分会常务委员、中国医师协会妇科精准诊疗委员会委员、CSCO妇科肿瘤专委会委员、山东疼痛研究会理事、山东省抗癌协会常务理事、中国老年医学会妇科分会常务委员、世界华人医师协会委员。

 


75%的卵巢癌患者初始治疗后3年内复发,根据前次化疗结束至本次复发的时间间隔,可将复发卵巢癌划分为铂敏感复发(间隔6个月以上)和铂耐药复发(间隔6个月以内)。对于铂敏感复发患者首先评估是否适合二次减瘤术,手术后或不适合手术者,均推荐含铂的联合方案化疗。


临床上铂敏感复发患者的预后要优于铂耐药复发患者。且随着治疗次数的增加,患者往往由铂敏感转变为铂耐药。使患者维持铂敏感的状态,延长PFI,对改善患者生存预后的关键。为延长患者PFI,维持治疗是非常重要的方案。多项临床研究证实,在卵巢癌患者维持治疗中,PARP抑制剂可有效延长患者的PFS,改善患者预后。根据《卵巢癌诊疗指南(2021年版)》,铂敏感复发卵巢癌患者无论是否携带BRCA1/2突变,在化疗后达到CR或PR的患者后续可以采用PARP抑制剂维持治疗。


作为PARP抑制剂,帕米帕利同样具有“合成致死”的抗癌作用。此外,帕米帕利是目前已知唯一的非P-糖蛋白底物的PARP抑制剂,故而药物摄入体内后,P-糖蛋白无法将其泵出细胞外,在肿瘤细胞内的浓度较其他PARP抑制剂高,同时可选择性地对PARP1和PARP2进行捕获,具有高捕获能力,因此,帕米帕利既具有较强抗耐药性,又能发挥强效抗肿瘤作用。


此外,在帕米帕利的化学结构修饰上,研究者特别引入了氮原子以提高药物分子的溶解度,“并环”的化学结构降低了药物的清除率,从而提高了口服药物的生物利用度,而且还能增加帕米帕利穿透血脑屏障的能力。帕米帕利的血浆蛋白结合率高,通过肾脏和粪便双通道排泄,不损伤肝脏,与其他药物相互作用可能性小。


这些特点都能为患者带来疗效和安全性等多方面的益处。结合本病例,患者复发病灶为多发,不符合二次肿瘤细胞减灭术指征,二线化疗7疗程后,最大肿瘤病灶由4.4 cmx3.2 cm缩小至2.9 cmx1.8 cm大小,其余病灶消退,CA125下降至正常,临床疗效评估达PR。由于为BRCA1突变患者,便入组帕米帕利维持治疗试验(BGB-290-302),令人欣喜的是,患者经治疗一周期后,盆腔内复发灶消退,达到CR,继续维持治疗2+年,患者无复发征象,无严重不良反应。这一病例另人深有感触,帕米帕利在复发卵巢癌患者后线治疗上的效果,我们已从BGB-290-102看到,而本病例更让我们看到其优异的治疗复发卵巢癌患者的维持效果,也令人更加期待BGB-290-302研究结果的到来。


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