L-MOCA研究是由中国工程院马丁院士主持牵头的开放标签、单臂、前瞻性、国际多中心研究。该研究以铂敏感复发(PSR)卵巢癌患者为目标人群,患者在最后一次化疗后8周内开始口服奥拉帕利片剂300 mg,每日2次,以评估奥拉帕利单药维持治疗的临床疗效和安全性。


2021美国临床肿瘤学会(ASCO)发布的L-MOCA研究结果中,奥拉帕利对于PSR卵巢癌全人群的PFS长达16.1个月(研究者评估),其中BRCA基因突变(BRCAm)组患者PFS达21.2个月,BRCA野生型(BRCAwt)组患者PFS也达到了11个月。作为奥拉帕利首个针对亚洲PSR患者的国际多中心研究,L-MOCA令人振奋的结果再次印证了奥拉帕利对于中国PSR患者的卓越疗效。


中国领航——奥拉帕利带给亚洲PSR患者获益与欧美一致,甚至更优


马丁院士专访


您认为该研究中最深刻的体会有哪些?


01首次国际多中心


L-MOCA是首次由中国研究者主导的卵巢癌领域国际多中心合作的研究,是值得我们自豪和骄傲的,当然在项目启动的沟通和交流方面,我们进行了前期的大量准备工作,而在研究的执行中我们的研究者也付出了很多辛劳,才有了主要终点的可喜结果。在这里要感谢参加这个研究的全体中外同行和我们的患者!


02高质量执行


L-MOCA研究在执行过程中汇集了中国和马来西亚的妇瘤中心参加,对研究执行的质量较之以往提出了更高的要求,该研究的顺利进行离不开两国专家的共同努力,这个研究为跨国协作的临床研究提供了宝贵的执行经验,也是一个优秀的范本,也希望未来能有更多我们中国主导的国际多中心研究能够广泛开展。


03有趣的发现


在L-MOCA的研究结果中,很有意思的是,我们看到总人群的PFS数据超过了16个月,这似乎是优于既往以欧美人群为主的研究的结果,或许是源于亚洲人种对PARP抑制剂(PARPi)的治疗更敏感,当然这点有待于更多的基于亚洲人群或者本土证据的积累来进行考证。我也很期待更多的中国妇科肿瘤医生有兴趣来开展PARPi在中国卵巢癌患者中的证据探索。


再添力证——无论BRCA突变与否,奥拉帕利在PSR人群中均显示良好疗效,且安全性可控


高庆蕾教授专访


1.在MOCA研究中,经过随访,研究者评估的奥拉帕利对PSR全人群的PFS达到了16个月,其中对BRCAm亚组的PFS超过了20个月,对BRCAwt亚组的PFS达到了11个月,您如何看待这一结果?


我们都知道,在PARPi维持治疗应用于临床之前,对于PSR卵巢癌患者,经过标准含铂化疗方案之后,普遍的治疗预期是大约半年之后患者会再次复发。随着奥拉帕利等PARPi的上市及成为PSR卵巢癌的标准维持治疗方案,我们对这类患者的生存预期也发生了改变:在标准含铂化疗结束之后继续使用奥拉帕利进行维持治疗,study19研究率先看到PFS可以达到8.4个月;之后SOLO-2研究证实在BRCAm的患者中,PFS达到了19.2个月;去年ASCO上公布的OPINION研究中BRCAwt的患者PFS亦可达到10个月。在本次L-MOCA研究公布的数据中, 经过15.5个月随访之后,ITT人群的中位PFS是16.1个月,BRCAm亚组患者的中位PFS是21.2个月,胚系BRCAm亚组人群中达到了21.4个月,即使在BRCAwt亚组人群中PFS也达到了11个月。这是继Study19、SOLO-2、OPNION后奥拉帕利疗效的又一力证,证明在无论BRCA突变与否,奥拉帕利在PSR人群中均有着良好的疗效。


微信图片_20210527144036.png

表1.奥拉帕利维持治疗PSR卵巢癌相关研究结果比较



2.从研究的设计来看,该研究所纳入的患者有什么特点呢?


从基线特征来看,该研究所纳入的患者中,有超过1/3接受了三线及以上化疗,有2/3的患者是最近一次含铂化疗后部分缓解(PR)的患者,有4成以上的患者是在6~12个月内出现复发,也就是所谓部分PSR的患者。由此来看L-MOCA所纳入的患者是包含了接近真实世界中足够多样性的患者类型的,并没有对入组患者进行刻意筛选,因此更能代表临床实践。那么接受化疗线数的不同是否对PFS结果会有影响? CR与PR的患者其PFS结果有什么差异? 12月以内复发的患者和12月以上复发的患者的疗效结果又有什么不同呢?这些答案我们也将在后续的亚组分析中揭晓。


另外,从BRCA检测的结果来看,有47.3%的患者是BRCAm,和既往全球研究中的BRCA突变率结果也比较类似。


3. L-MOCA作为第一项主要在亚洲PSR卵巢癌患者中开展的研究,安全性结果怎么样呢?和既往欧美人群研究中的安全性结果是否类似?


从研究结果来看,L-MOCA较之以往的研究并没有出现新的安全性信号。在L-MOCA研究中仅有9.4%的患者因为AE原因终止了治疗,最常见的不良反应依次是贫血、恶心、呕吐。从既往欧美人群为主的全球多中心研究结果以及我们的临床体会来看,奥拉帕利似乎是具有更少血液学不良反应和更少治疗中减量和停药比例的PARPi。本次L-MOCA研究的安全性数据也显示了类似的结论。


4.据我们了解L-MOCA是一项跨国多中心的研究,在研究者会上您与来自海外的专家交流有哪些体会呢?


该研究主要针对亚洲患者使用奥拉帕利对卵巢癌铂敏感复发的疗效进行研究。团队于2019年9月在吉隆坡召开了马来西亚研究者会。参会同道对该研究进行了踊跃的讨论与提问。我们可以发现,包括马来西亚在内的很多亚洲国家对研究参与表达了强烈的意愿,同时希望有更多相关项目在整个亚洲地区开展,因此参与研究的患者入组非常快。


我们团队从2018年5月开始启动该研究项目,历时半年,入组了208例来自中国的卵巢癌患者;马来西亚用时3~4个月完成了20余例患者的入组。由此可见,国际合作的意愿非常强烈,希望以后有更多机会与海外专家一起合作进行亚洲甚至全球的临床多中心研究。


5.您作为L-MOCA研究的PI,在研究历程中有哪些令人记忆深刻的病例与我们分享?


L-MOCA研究是在2018年PARP抑制剂还不可及的情况下开展的第一项关于奥拉帕利用于卵巢癌铂敏感复发的研究。从2018年5月开始患者入组,在研究开展2个月时,与国外同行进行交流时,Ledermann教授对呈现的研究进度报告感到吃惊,认为中国患者入组非常快,2个月时已完成研究中50%的患者入组。换言之,半年之间即完成该临床研究的患者入组。Ledermann教授表示,在欧美国家进行临床研究,完成相同人数的患者入组耗时两年。从PI层面而言,患者入组速度令人欣慰。


在患者层面而言,当时有一例令人印象深刻。这是研究中入组的第一例患者,该患者为BRCA突变的铂敏感复发的卵巢癌患者。这位患者入组距离现在已有3年之久,在该患者入组之前,前一线治疗后复发,仅有1年的无进展生存期(PFS)。而入组研究以后,三线治疗后复发的PFS已达3年。放眼至未来更多临床实践的病例,可以预见这项研究能为中国卵巢癌,尤其是铂敏感复发的卵巢癌患者带来更大、更长久的获益。


 摘要


L-MOCA: An Open-Label Study of Olaparib Maintenance Monotherapy in Platinum Sensitive Relapsed Ovarian Cancer.

L-MOCA:奥拉帕利单药维持治疗应用于铂敏感复发卵巢癌的开放标签临床研究。


Background:

In patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer, maintenance monotherapy with the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) olaparib, significantly improves progression-free survival (PFS) versus placebo. This is the first study to evaluate the efficacy and tolerability of the olaparib (Lynparza), an oral PARPi, in patients with platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer, carried out exclusively in Asia.


背景:


在铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者中,与安慰剂相比,PARP抑制剂(PARPi)奥拉帕利单药维持治疗可显著改善无进展生存期(PFS)。奥拉帕利(Lynparza)是一种口服PARPi,用于铂敏感复发(PSR)卵巢癌患者,这是首个主要在亚洲人群中评估奥拉帕利 (Lynparza)疗效和耐受性的研究。


Methods:


In this open-label, single arm trial, patients with PSR high grade epithelial ovarian cancer who had received ≥2 previous lines of platinum-based chemotherapy with a response, were enrolled from 28 centres in China and Malaysia. All patients received oral olaparib (300 mg) tablet twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was PFS assessed by investigator according to RECIST 1.1 criteria. Secondary endpoints included time to TFST, PFS2, TSST, OS, and safety endpoints included adverse events (AEs). Subgroup analysis of PFS was examined by BRCA status. Data were summarized by descriptive statistics; time-toevent endpoints were analyzed using Kaplan-Meier method. Primary analysis was performed when 60% of PFS events had been achieved.


方法:


在这个开放标签的单臂临床试验中,纳入了中国和马来西亚28个中心的PSR高级别上皮性卵巢癌,接受过≥2线铂类化疗且有应答患者。所有患者口服奥拉帕利(300 mg)片剂,每日两次,直到疾病进展或不可接受的毒性。研究人员根据RECIST 1.1标准评估主要终点为无进展生存期(PFS)。次要终点包括TFST、PFS2、TSST、OS,安全终点包括不良事件(AEs)。PFS的亚组分析采用BRCA状态。采用描述性统计方法对数据进行汇总,事件时间终点采用Kaplan-Meier方法进行分析。当60%的PFS事件发生时进行初步分析。


Results:


Between 2018 and 2020, the 224 patients recruited into this study received oral olaparib (full analysis set). 224 patients (91.5% from China and 8.5% from Malaysia) provided BRCA mutation status by blood and tissue testing. 47.3% patients were BRCAm, 41.1% patients were gBRCAm, 52.2% patients were BRCAwt and 0.4% patients were BRCA unknown. 35.7% patients had received >2 lines of chemotherapy. At data cut-off (Dec 25 , 2020), 139 patients had disease progression; median PFS (mPFS) was 16.1 (95% CI 13.3-18.3) m in all patients. The mPFS was 21.2m, 21.4m and 11.0m in BRCAm, gBRCA and BRCAwt subgroups, respectively. The overall incidence of any AE and SAE was 99.1% and 25.4%, respectively. There were 9.4% patients who discontinued therapy due to the treatment related AE. The most common AEs were anemia, nausea and vomiting.


结果:


2018年至2020年,共有224例患者纳入本研究,接受口服奥拉帕利(全分析组)。224名患(91.5%来自中国,8.5%来自马来西亚),通过血液和组织检测BRCA突变状态。47.3%的患者为BRCAm,41.1%的患者为gBRCAm,52.2%的患者为BRCA野生型,0.4%的患者为BRCA未知。35.7%的患者接受>2线化疗。数据截止(2020年12月25日),139例患者出现疾病进展;所有患者中位无生存期(mPFS)为16.1 个月 (95%CI 13.3-18.3)。BRCAm、gBRCA和BRCAwt亚组的mPFS分别为21.2个月、21.4个月和11.0个月。AE和SAE的总发生率分别为99.1%和25.4%。9.4%的患者因治疗相关AE而停止治疗。最常见的不良反应是贫血、恶心和呕吐。


Conclusions:


The L-MOCA study demonstrates olaparib maintenance treatment is effective and well tolerated in Asian PSR ovarian cancer patients regardless of BRCA status.


结论:


L-MOCA研究表明,在亚洲PSR卵巢癌患者中,无论BRCA状态如何,奥拉帕利维持治疗均是有效且耐受良好的。


微信图片_20210527144046.jpg

马丁 院士


华中科技?学附属同济医院妇产科学系主任

中国?程院院?

国家妇产疾病临床医学研究中?主任

中国医疗保健国际交流促进会常务理事

妇?医疗保健分会主任委员


微信图片_20210527144050.jpg

高庆蕾 教授


华中科技大学同济医学院附属同济医院妇瘤科副主任

教授、主任医师、博导

国家“万人计划”

科技部“中青年科技创新领军人才”

中国抗癌协会肿瘤微环境专委会副主任委员

湖北省临床肿瘤协会妇科肿瘤专委会主任委员

湖北省医学会妇科肿瘤分会常务委员


来源:医学界肿瘤频道